كيف يتحول لقاح عالي الفعالية إلى لقاح متواضع - أو أسوأ

وبغض النظر عن الاحتيال المكتشف ، لا يوجد انتقاد أقوى للدراسة من دحض النتيجة الرئيسية باستخدام بيانات الدراسة. هذه الفرصة لا تظهر في كثير من الأحيان.

أقدم مثالاً صارخًا ، يتعلق بـ دراسة من اسرائيل. في محاولة منهجية ، فإن مقالتي طويلة إلى حد ما ، لكن الآثار في النهاية جذرية وواسعة.

Goldin et al. قدّر فعالية لقاح Pfizer على العديد من النتائج المتعلقة بـ Covid ، بما في ذلك الوفاة ، في سكان مرافق الرعاية طويلة الأمد في إسرائيل (متوسط ​​العمر 83 عامًا). كانت المجموعة الكبيرة (أكثر من 43,000) منحرفة بشدة نحو السكان الذين تم تلقيحهم (90 في المائة). فقط حوالي 4,000 ساكن لم يتم تطعيمهم.

باستخدام طريقة إحصائية تسمى تحليل البقاء على قيد الحياة ، أبلغ المؤلفون عن قيمتين معدلتين حسب العمر لفعالية اللقاح (VE) ضد الوفيات المرتبطة بـ Covid:

تخطي عشرة أيام بعد الجرعة الأولى ، كان VE 72 بالمائة.

تخطي حوالي سبعة أيام بعد الجرعة الثانية ، كان VE 85 بالمائة.

Goldin et al. حلل أيضًا جميع أسباب الوفاة كنقطة نهاية ، والتي أغفلها العديد من الباحثين. الأهم من ذلك ، يوضح اثنان من أرقامهم (أدناه) العدد التراكمي لوفيات كوفيد وجميع الوفيات في عدة نقاط زمنية - يمكننا من خلالها حساب العدد التراكمي لـ غير كوفيد حالات الوفاة. تم إخفاء البيانات الأخيرة باستمرار في دراسات فعالية اللقاح.

علاوة على ذلك ، لدينا بيانات الوفيات منذ "التاريخ القياسي" ، وهو التاريخ الذي تم فيه حقن الجرعة الأولى. يمكننا تحليل البيانات بالطريقة التي كان ينبغي تحليلها. ممنوع التخطي.

المصدر غولدين وآخرون.

لسبب ما ، لا تتطابق النقاط الزمنية لموت كوفيد تمامًا مع النقاط الزمنية لجميع الوفيات ، لكنها ليست متباعدة جدًا (الأرقام أعلاه). لذلك ، يمكن تقدير عدد وفيات Covid في النقاط الزمنية للوفاة لجميع الأسباب (30 يومًا ، 60 يومًا ، إلخ) بشكل معقول عن طريق الاستيفاء. بعد ذلك ، بطرح عدد وفيات Covid من جميع الوفيات يكشف عن جزء مهم من البيانات: عدد الوفيات غير Covid.

توضح جداولي المزدحمة أدناه العدد التراكمي للوفيات (Covid ، non-Covid) في السكان الذين تم تطعيمهم والمقيمين غير المطعمين بنهاية المتابعة (5 أشهر) ، وبثلاث نقاط زمنية مؤقتة. باستخدام تحليل بسيط ، يُطلق عليه رسميًا "الوقوع التراكمي" ، قمت بحساب خطر نوعي الوفاة لدى السكان المُلقحين (الأزرق) وغير الملقحين (الأحمر).

يوضح الجدول العلوي أن خطر الوفاة Covid كان أعلى باستمرار في حالة عدم التطعيم مقارنة بالتطعيم ، ولكن تم الكشف عن النتيجة المفاجئة في الجدول السفلي: كان هذا هو الحال أيضًا بالنسبة لموت غير Covid! كان معدل الوفيات من أسباب غير Covid في 4,114،3 من السكان غير المطعمين في دور رعاية المسنين في إسرائيل 7 إلى XNUMX أضعاف معدل الوفيات في نظرائهم الملقحين ، اعتمادًا على وقت المتابعة. أو بالعكس - كان معدل الوفيات من الأسباب غير Covid إلى حد كبير خفض لدى سكان دار رعاية المسنين الذين تم تطعيمهم ضد كوفيد. تظهر هذه النتيجة المذهلة في وقت مبكر ، في غضون شهر واحد من الجرعة الأولى.

هل يقي لقاح فايزر من الموت لأسباب غير كوفيد؟

ما زلنا لم نسمع شخصًا يدعي هذا الادعاء.

إذا لم يكن كذلك ، فما هو التفسير؟

إنها بسيطة وليست مذهلة على الإطلاق. قرار لمن ليس التطعيم لم يكن عشوائيا. يجب أن يكون قد استند إلى اعتبارات طبية معقولة ، لا سيما متوسط ​​العمر المتوقع. على سبيل المثال ، ما فائدة تطعيم طفل يبلغ من العمر 90 عامًا يعاني من الخرف المتقدم والسرطان النقيلي؟

كان هؤلاء البالغ عددهم 4,114 ساكنًا غير محصنين أكثر مرضًا في البداية. كان متوسط ​​العمر المتوقع لديهم أقصر ، بغض النظر عن احتمال الإصابة بفيروس SARS-CoV-2 ، وهذا هو السبب في أن معدل الوفيات غير Covid كان أعلى بعدة أضعاف.

وبصورة مختلفة ، كان الانتماء إلى المجموعة غير المحصنة علامة عامة على ضعف الصحة. أو العكس - كان الانتماء إلى المجموعة المحصنة علامة على صحة أفضل. هذا في المتوسط ​​بالطبع.

الظاهرة التي نلاحظها هنا تسمى تحيز "اللقاح الصحي"، وهي موثقة جيدًا في الأدبيات البحثية ، يعود تاريخها إلى لقاحات الانفلونزا. التحيز قوي للغاية في المسنين الضعفاء في دور رعاية المسنين ، لكن هذا واضح في جميع الفئات العمرية من عامة السكان.

إن الآثار المترتبة على ظاهرة "اللقاح الصحي" - عند تقدير فعالية اللقاح - تسمى التحيز المربك. تعتبر المقارنة الساذجة لوفيات كوفيد بين الأشخاص الذين تم تطعيمهم والأشخاص غير الملقحين ، حتى لو تم تعديلها حسب العمر ، مضللة بشكل كبير لأن الأخير لديهم مخاطر أعلى للوفاة لنبدء ب. جزء على الأقل من معدلات وفيات كوفيد المرتفعة ، إن لم يكن كلها ، لا علاقة له بعدم التطعيم. إنهم ببساطة أناس أكثر مرضًا.

حتى Goldin et al. على دراية بالتحيز ، الذي يخصصون له جملة واحدة في نهاية المقال:

"قد تكون المجموعة غير المحصنة قد عانت من المزيد من الأمراض المصاحبة ، مما أدى إلى أن يكونوا أكثر عرضة للإصابة بعدوى السارس - CoV-2 والوفاة ، مما يجعل فعالية اللقاح تبدو أعلى مما هي عليه في الواقع.. " [خطي المائل]

يعتقد بعض الباحثين أن التحيز يعمل في الاتجاه المعاكس (يسمى التحيز المربك بالإشارة) ، حيث من المرجح أن يتم تطعيم الشخص غير الصحي لأنه معرض للخطر. بغض النظر ، فإن التأثير الصافي لتحيز اللقاح الصحي والتحيز المربك عن طريق الإشارة ، إذا كان هذا الأخير موجودًا ، يظهر في الجدول السفلي (أعلاه): أولئك الذين تم تطعيمهم لديهم معدل وفيات أقل بكثير من غير Covid. يجب أن يكونوا أكثر صحة ، في المتوسط ​​، وليس العكس.

يوضح الجدول أدناه نسبة المخاطر و VE مقابل وفاة Covid ، كما تم حسابها من البيانات الواردة في الجدول العلوي السابق. تبلغ نسبة VE حوالي 80 في المائة عند حسابها في نقاط زمنية مختلفة ، ويشبه حسابي المبسط للمتابعة الكاملة (82 في المائة) النتيجة الرئيسية لـ Goldin et al. (85 بالمائة). تذكر أن كل هذه التقديرات هي نسخ مشوهة (منحازة) للحقيقة بسبب التحيز الصحي للقاح (وافتراضًا بسذاجة عدم وجود مصادر إضافية للتحيز).

الأهم من ذلك ، أن البيانات المتعلقة بخطر الوفاة غير المصابة بفيروس كوفيد تسمح بالتصحيح الأولي لهذه التقديرات، وهو بالتأكيد أفضل من عدم التصحيح على الإطلاق. يتم شرح الطريقة بشكل أفضل من خلال مثال بسيط.

افترض أن واضح يكون خطر الوفاة بفيروس كوفيد أعلى بمرتين في حالة التطعيم غير الملقح ، مما يعني أن نسبة الخطر المتحيزة 0.5 لصالح التطعيم ، والمنحازة VE بنسبة 50 في المائة. لنفترض أننا اكتشفنا أن خطر الوفاة من أسباب غير كوفيد is أيضا ضعفي غير محصنة. ماذا يعني ذلك؟

لم يحدث التطعيم أي فرق. لم يكن لها تأثير على وفاة كوفيد. هناك خطر مضاعف لوفاة كوفيد هو الخطر المتوقع "الأساسي" للوفاة في غير الملقحين لأنهم أكثر مرضًا بشكل عام. إذا تم تطعيمهم أم لا ، فقد يكون لديهم خطر الوفاة مرتين من Covid من نظرائهم الذين تم تطعيمهم - تمامًا مثل خطر الوفاة المضاعف لأسباب غير Covid. يجب تصحيح نسبة المخاطرة المتحيزة البالغة 0.5 (VE = 50 بالمائة) إلى 1 (VE = 0 بالمائة).

للحصول على نسبة مخاطرة 1 ، من نسبة مخاطرة متحيزة 0.5 ، نحتاج إلى ضرب 0.5 في 2 ، والذي قد يسمى عامل التحيز. يلتقط عامل التحيز الخطر الكامن الأكبر للوفاة لدى أولئك الذين لم يتم تطعيمهم. يمكن تقديره من خلال نسبة الخطر للوفيات غير Covid ، مقارنة غير الملقحين بنظرائهم الملقحين.

في المثال البسيط الذي قدمته ، أبطلت طريقة التصحيح التأثير المفترض للقاح. كما سنرى لاحقًا ، يمكن أن تكون النتيجة أي شيء من VE الموهن إلى VE السلبي ، حيث يكون اللقاح الذي يفترض أنه مفيد ضارًا بالفعل.

يوضح الجدول أدناه عامل التحيز في دراسة Goldin et al. من خلال وقت المتابعة ، جنبًا إلى جنب مع نسبة المخاطر المصححة ، و VE المصحح. على سبيل المثال ، على مدار فترة المتابعة الكاملة ، كان سكان دور رعاية المسنين في إسرائيل غير الملقحين أكثر عرضة للوفاة لأسباب غير Covid بنسبة 3.5 مرة مقارنة بالمقيمين الذين تم تلقيحهم (عامل التحيز 3.5). أدى مضاعفة نسبة المخاطرة المتحيزة البالغة 0.18 في 3.5 إلى تغيير نسبة المخاطرة إلى 0.63 وتقليل نسبة المخاطرة المتحيزة من 82 في المائة إلى 37 في المائة.

تراكمت جميع وفيات كوفيد تقريبًا بحلول الشهر الثالث (888 من أصل 899). في الواقع ، كان التطرف العنيف المتحيز هو نفسه (81 بالمائة). نظرًا لأن عامل التحيز كان أعلى (4.1) ، أصبح VE المصحح الآن 22 بالمائة.

سواء كان VE 22 في المائة أو 37 في المائة - فهذا لقاح متواضع. ونتائج أسوأ وشيكة.

زادت التقديرات المتحيزة لـ VE بشكل طفيف بمرور الوقت (من 78 إلى 82 في المائة). ومع ذلك ، انخفض عامل التحيز من 7.3 في الشهر الأول من المتابعة إلى 3.5 خلال فترة المتابعة بأكملها ، وهو أمر ليس من الصعب تفسيره. بالنظر إلى متوسط ​​العمر المتوقع الأقصر للفوج غير المحصن ، توفي الأعضاء الأكثر ضعفًا في تلك المجموعة مبكرًا. يشكل الأشخاص الباقون تدريجيًا مجموعة على قيد الحياة "أكثر صحة" إلى حد ما ، وبالتالي تضييق فجوة الوفيات غير Covid بين غير الملقحين والمُلقحين.

بحلول نهاية الشهر الأول كان عامل التحيز 7.3 وبحلول نهاية الشهر الثاني كان 5.2 ، في حين كانت نسبة المخاطر المتحيزة مماثلة. نتيجة لذلك ، نلاحظ تأثيرًا ضارًا للقاح Pfizer في الشهر الأول ، وتأثيرًا خاليًا بشكل عام بحلول نهاية الشهر الثاني. هذا سلبي وصفر VE ، على التوالي ، ضد وفاة Covid.

عندما يعتمد الاستدلال بشدة على كمية البيانات - لا توجد فعالية بحلول الشهر الثاني مقابل فعالية من 22 بالمائة إلى 37 بالمائة مع متابعة أطول - لدينا قاعدة عامة: الاستدلال أقوى حيث يكون لدينا أكثر من البيانات ، وليس بعد إضافة عدد قليل من الملاحظات. حوالي 95 في المائة من جميع وفيات كوفيد حدثت في الشهرين الأولين (الصف الأول في الجدول أعلاه).

طريقة التصحيح ليست مثالية ، والنتيجة تعتمد على قيمة عامل التحيز (تقدير في حد ذاته). ومع ذلك ، فإن زيادة خطر الوفاة Covid خلال فترة الخطر المبكرة بعد التطعيم متوافقة مع بيانات أخرى. في الواقع ، أفادت وسائل الإعلام في إسرائيل عن تفشي عدوى Covid في دور رعاية المسنين بعد وقت قصير من بدء حملة التطعيم.

فيما يلي فقرتان مترجمتان من أ تقرير أخبار، بتاريخ 14 كانون الثاني (يناير) 2021 ، بعد حوالي ثلاثة أسابيع من بدء الحملة:

"مرة أخرى ، فشل في دور رعاية المسنين: في نفس الوقت الذي يتم فيه توزيع الجرعة الثانية من لقاحات COVID-19 ، ينتشر الوباء بشدة في المؤسسات التي يعيش فيها كبار السن. في الأسبوعين الماضيين ، تم تسجيل تفشي المرض في ما لا يقل عن 160 مؤسسة للمسنين ، وتم اكتشاف 1,098 حالة مؤكدة جديدة بين سكان المؤسسات المرخصة من قبل وزارة الصحة وحدها.

بالتوازي مع الزيادة في عدد المرضى في دور رعاية المسنين ومراكز المعيشة المدعومة ، في الأسبوعين الماضيين ، توقف "سينيور شيلد" [فرقة عمل لإدارة كوفيد في دور رعاية المسنين] عن نشر التقرير اليومي عن بيانات مرض كوفيد في مؤسسات الشيخوخة على موقع وزارة الصحة".

لماذا توقفوا عن الإبلاغ؟ هل شهدوا أيضًا ارتفاعًا في وفيات كوفيد للمقيمين في دور رعاية المسنين خلال الشهر الأول من الحملة؟

سواء كان لقاح Pfizer فعالية سلبية تعتمد على الوقت ، أو عدم فعالية ، أو فعالية متوسطة - فإن الفعالية الممتازة ضد وفاة Covid ، كما ذكرت Goldin وآخرون ، كانت خاطئة. بافتراض عدم وجود اعتراض على هذا الاستنتاج ، ما هي الآثار المترتبة؟

قد يعتقد بعض القراء أن تفنيد دراسة واحدة لا يعني الكثير. Goldin et al. خاطئة ، ولكن هناك دراسات أخرى تدعم سرد "لقاح عالي الفعالية" لدى السكان المعرضين للخطر. لم نظهر أن نتائج تلك الدراسات كانت خاطئة أيضًا.

هذه ليست الطريقة التي يعمل بها الاستدلال الاستنتاجي. إذا ثبت أن التطرف العنيف ضد الموت Covid بعيد كل البعد عن "الفعالية العالية" في إحدى الدراسات التي أجريت على كبار السن الضعفاء ، فإننا يجب أن يستنتج أن جميع الدراسات الأخرى التي أبلغت عن مماثلة أو أفضل للتطعيم العكسي خاطئة أيضًا - مشوهة أيضًا بسبب التحيز الصحي للقاح. خلافًا لذلك ، علينا أن نفترض افتراضًا غير قابل للتصديق: على الرغم من التحيز الشديد ، فإن لعبة الصدفة أدت بأعجوبة إلى توليد VE الحقيقي في دراسة Goldin et al.

ماذا يجب أن يحدث بعد ذلك؟

أولاً ، ورقة Goldin et al. يجب أن يتراجع.

ثانيًا ، يجب وقف تطعيم المسنين الضعفاء بلقاحات Covid المحدثة.

ثالثًا ، يجب على وكالات الصحة العامة بدء طلب تقديم الطلبات (RFA) للتجارب العشوائية التي تسيطر عليها الغفل لقاحات Covid في دور رعاية المسنين - مع Covid والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب كنقاط نهاية.

هذه التجارب لها ما يبررها علميًا لأن سكان دور رعاية المسنين ، وهم السكان الأكثر ضعفًا ، تم استبعادهم من التجارب الأصلية (التي لم يكن الموت فيها نقطة النهاية). علاوة على ذلك ، تصبح التجارب العشوائية في هذه المجموعة الفريدة من السكان إلزامية أخلاقياً عند تصحيح VE ضد وفاة Covid من بيانات الملاحظة من المتوسط ​​إلى السلبي ، وهناك الوفيات المرتبطة باللقاح.

بالطبع ، كل ما سبق ملائم وقابل للتطبيق في عالم آخر.