التشكيك في الجسيمات النانوية الدهنية 

على الرغم من أكثر 13.5 مليار جرعات كوفيد-19 تُعطى في جميع أنحاء العالم، لا يزال هناك الكثير من المعلومات الأساسية غير متوفرة. نظرًا لعدم وجود مقالة جيدة 1) علميا، 2) سريريا و 3) أتناول بشكل تنظيمي الجسيمات الدهنية النانوية (LNPs) ودور إدارة الغذاء والدواء في ضمان وتنظيم التقنيات والمكونات الجديدة، وأنا أكتب واحدة.

إن لقاحات كوفيد هي تكنولوجيا حيوية جديدة ومعقدة ومتطورة بعدة طرق، ولكن يمكن أن يكون لها أكثر بكثير مما يدركه الناس. على الرغم من أنها تحمل علامة "اللقاحات" في كل مكان، إلا أنه تجدر الإشارة إلى أن تعريف "اللقاح" يجب أن يكون جوهريًا تغيير، (وأكثر من مرة) لاستيعاب إدراج حقن مرنا. قبل تغيير تعريف اللقاحات، كان من الممكن استخدام حقن Covid-19 mRNA يندرج تحت تعريف العلاج الجيني من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حتى 7/25/2018. 

تختلف طلقات mRNA هذه تمامًا عن جميع منتجات "اللقاحات" الأخرى المتوفرة سابقًا، ليس فقط بسبب مكون mRNA الخاص بها، ولكن أيضًا بسبب مكونات LNP. LNPs هي مادة مضافة هندسية تستخدم لربط وتوصيل الترميز الجيني لـ mRNA لارتفاع Covid-19 إلى خلايا المريض بغرض جعل mRNA مستقرًا والسماح بالامتصاص الخلوي والنسخ. وبدون LNPs، فإن أي منتج من الحمض النووي الريبي (RNA) سوف يتحلل بسرعة. بعد أن عملت مع الحمض النووي الريبي (RNA) في المختبر، يمكنني أيضًا أن أشهد شخصيًا على الهشاشة الشديدة للحمض النووي الريبي (RNA). 

ما الذي كان مختلفًا في هذا التفويض/الموافقة؟ 

لقد شمل تطوير اللقاحات الجديدة تاريخياً عملية دقيقة وبطيئة ومتقنة. عقد من الزمن عملية الاكتشاف والاختبار والمراجعة والموافقة. وعلى النقيض من ذلك، فقد وضعت تلك المعايير الوبائية والعريقة على ما يبدو تبخرت تحت مبرر حالة طوارئ الصحة العامة (PHE). لم يكن هذا الإغراق من أجل لقاح من النوع "الكلاسيكي" - ولكن بدلاً من ذلك كان من أجل "لقاحات" mRNA الجديدة ومكوناتها من LNP.

بعد ذلك، تم تكثيف عملية الموافقة/المراجعة المعجلة بأكملها اقل من عام واحد. وصف الرئيس السابق لقسم الأمراض المعدية في إحدى الشركات المصنعة عملية تطوير LNP بأنها "تشبه إلى حد ما محرك اكتشاف الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة، ولكن باستخدام المنشطات". إن عبارة مثل تلك التي تصف الاندفاع لتوفير منتج معقد لا تغرس الثقة. 

في النهاية، تم تطوير معايير الطب الاستقصائي المهمة المنسقة عالميًا والمقدسة مسبقًا بعناية نصف قرن يجب أن يكون قد تم رفضه عندما يتعلق الأمر بترخيص الاستخدام في حالات الطوارئ (EUA) التابع لإدارة الغذاء والدواء (FDA) للمضي قدمًا في إدارة العلاج المعتمد على mRNA. 

أحد المراجعين الطبيين السابقين لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية وأستاذ علم الصيدلة بجامعة ييل لديه أسئلة لم تتم الإجابة عليها حول mRNA LNPs

هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها حول حقن كوفيد-19. لقد نشأت أسئلة أولية حول ذلك ممكن التناقضات في تسلسل mRNA بحد ذاتها. لدى باحثين آخرين مخاوف بشأن التأثيرات السامة لـ أنتج حقن mRNA بروتينات سبايك كسبب محتمل للأحداث السلبية. ومع ذلك، فإن عنصر حقن LNP حظي حتى الآن بتركيز أقل بكثير.

بالإضافة إلى البروتينات الشوكية التي تتم مناقشتها كثيرًا، هناك تاريخ منشور يصفها LNPs في حد ذاتها لها سمية مستقلة وتظهر الدراسات أن الجسيمات النانوية لديها القدرة على العمل بشكل مستقل تنشيط النظام التكميلي (الالتهابي).. وعلى نحو متصل، فإن العديد من الأحداث الضائرة التي أبلغت عنها إدارة الغذاء والدواء VAERS مثل التهاب عضلة القلب والتهاب التامور هي بطبيعتها التهابي الظروف. 

ومع أخذ هذه المفاهيم في الاعتبار، تطرح هنا الأسئلة المحددة التالية: 

• نظرًا لاستخدام التكنولوجيا الحيوية النانوية الجديدة، وقد ثبت في الدراسات أن لها تأثيرات سريرية مستقلة، في حالة مراجعة الـ LNPs مع mRNA أو خضوعها للتدقيق باعتبارها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منتج مركب؟ إذا جرت تلك المناقشات، ما هي البيانات التي أدت إلى القرار النهائي؟ 
• هل يتم أخذ تكوينات LNP الموجودة في لقطات mRNA بعين الاعتبار؟ غير فعال مكونات طلقات mRNA؟ ما هي الدراسات المنفصلة التي أجريت مع مكون LNP وحده لتحديدها كمكونات غير نشطة؟ 
• هل تعد LNPs تقنية حيوية غير خاضعة للتنظيم؟ يبدو أن هناك "فراغًا تنظيميًا" في إرشادات إدارة الغذاء والدواء (FDA) عندما يتعلق الأمر بالـ LNPs، مما يؤدي إلى استبعادها من الرقابة التوجيهية و محدد توصيات اختبار السلامة من إدارة الغذاء والدواء. "وثائق إرشادات إدارة الغذاء والدواء" الرسمية بشأن كليهما الجسيمات الشحمية و- تكنولوجيا النانو استبعاد أي ذكر للLNPs. 
• هل ينبغي للـ LNPs باعتبارها مادة مضافة جديدة لتكنولوجيا النانو mRNA أن تخضع لتدقيق أكثر يقظة من قبل المنظمين بشكل عام؟ 
• من (المصنعون؟ المنظمون؟) الذي يضمن جودة واتساق لقطات mRNA (كل من تسلسل النيوكليوتيدات واتساق LNP) ولماذا لا يمكن للجمهور الوصول إلى بيانات الجودة والاتساق هذه؟ هل من الممكن حتى أن يتم إنتاج LNPs وملحقاتها من الروابط باستمرار على أساس كبير و"سرعة الالتواء"؟ أين هو الدليل التحليلي على الاتساق؟ 
• هل تم تحديد LNPs المستخدمة في طلقات mRNA لتكون آمنة سريريًا؟ هل تم إجراء اختبارات السلامة المستقلة على LNPs بدون تسلسل mRNA؟ إذا لم يكن الأمر كذلك، لماذا لا؟ إذا كانت الإجابة بنعم، ما هي النتائج؟ 
• لماذا لا يوجد مزيد من التفاصيل الخاصة بالمكونات في إدراجات العبوة فيما يتعلق بالكمية وتكوينات LNP عندما تُدرج عبوات أخرى معلومات مفصلة عن المكونات المحددة بشكل علني وتوفير الهياكل? 
• هل التقلبات المحتملة في تكوينات LNPs مسؤولة عن الأحداث السلبية غير المتناسقة المبلغ عنها في قواعد بيانات VAERS أو V-safe؟ هل يتعلق الأمر بالتغيرات في المكونات الأولية/الخامة أو التصنيع أو التخزين؟ 
• كيف تم التوفيق بين تاريخ السمية السابق لـ LNP والجسيمات النانوية الأخرى من قبل الشركات المصنعة والمنظمين قبل الحصول على الترخيص/الموافقة التنظيمية؟
• هل تتمتع LNPs بقدرات خاصة على استهداف الأنسجة البشرية أو الخلايا عبر الشحنة الأيونية أو ملحقات الركيزة أو آليات أخرى؟ 
• ما هي دراسات الامتصاص الحرائك الدوائية والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز (ADME) أو دراسات العلامات الإشعاعية/التتبع التي تم إجراؤها على LNPs في البشر للكشف عن التراكم السريري المحتمل في الأنسجة/الأعضاء؟ هل تتراكم LNPs في أنسجة القلب (بسبب وجود كمية كبيرة من النشاط الكهربائي هناك) مما يؤدي إلى التهاب عضلة القلب والتهاب التامور وما إلى ذلك؟ 

الآن، سأحاول معالجة هذه الأسئلة بشكل أكثر تحديدًا وشرح فهمي العام لها يمكن أن يكون أوجه القصور العلمية/السريرية/التنظيمية/التصنيعية. 

التعاريف والأساسيات

LNPs هي نوع من تكنولوجيا النانو. تشير تقنية النانو بشكل عام إلى فرع العلوم والهندسة المخصص لتصميم وإنتاج واستخدام الهياكل والأجهزة والأنظمة، من خلال معالجة الذرات والجزيئات على نطاق النانو. مقياس النانو يعني وجود أبعاد تصل إلى 100 نانومتر (100 مليون من المليمتر) أو أقل. بمعنى آخر، تكنولوجيا فائقة الصغر وقادرة على التغلغل في كل مكان في الجسم. 

تتضمن العديد من تطبيقات تكنولوجيا النانو (بما في ذلك LNPs) مواد جديدة لها خصائص أو تأثيرات منفصلة مقارنة بتلك ذات الأحجام الأكبر. على سبيل المثال، الأوراق المنشورة منذ أكثر من عقد من الزمان أظهرت كيف تحتوي التلوثات بالجسيمات النانوية على أي منهما النحاس أو الزنك . شديدة السمية مختلف غير- تركيبات الجسيمات النانوية من النحاس أو الزنك، مثل تلك الأشكال الموجودة في العديد من الفيتامينات المتعددة.

وبالتالي، فإن المواد النانوية المحقونة (مثل LNPs) يمكن أن يكون لها آثار سريرية/سلامة فريدة من نوعها. وينبغي لتكنولوجيا النانو، بما في ذلك LNPs ليس يجب اعتبارها بالضرورة مجرد نسخ "أصغر" من الدهون الموجودة أو التي تحدث بشكل طبيعي، مع نفس الوظيفة مثل نظيراتها الأكبر حجما؛ لديهم القدرة على الحصول على وظائف وسميات وتأثيرات منفصلة. 

هل LNPs + mRNA = FDA منتج مختلط? 

هل الجمع بين جزيئات تكنولوجيا النانو الدهنية بالإضافة إلى تقنية mRNA الجديدة يؤهلها لتكون بمثابة منتج مركب? إذا لم يكن كذلك ، فلماذا؟ المنتجات المركبة يتم تنظيمها وتعريفها بشكل خاص من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أنها "منتجات علاجية وتشخيصية تجمع بين الأدوية و/أو الأجهزة و/أو المنتجات البيولوجية". 

هل يمكن النظر في LNPs نشطة بيولوجيا عبر استهداف الخلايا أو الآليات الأخرى المتعلقة بتصميم/هندسة LNPs مثل ركائز الشحنة أو الليجند (المرفقات غير الدهنية بالـ LNP)؟ هل تم استخدام LNPs المحددة لحقن mRNA على الإطلاق؟ على حدة تم تقييمها من قبل المطورين من حيث التأثيرات السريرية أو المتعلقة بالسلامة بناءً على تقارير الأدبيات التي توضح تفاصيل السميات، والتي يعود تاريخها إلى عقود من الزمن؟ ماذا عن تلك LNPs مع ركائز يجند؟

متى تم فحص السلامة المستقلة / السمية / علم العقاقير / الحرائك الدوائية لـ Covid LNPs؟ 

نظرًا لعدم وجود شفافية تنظيمية وشفافية الشركة المصنعة، لا نعرف ما إذا كان التوصيف الخاص بـ LNP (الحجم والهيكل والشحن والجودة والاتساق) شرطًا مطلوبًا لتصميم حقن mRNA أو الموافقة عليه. لا يبدو أن امتصاص LNP واستقلاب التوزيع والإخراج (ADME) قد تم تأسيسه (أو إذا تم تأسيسه، لم تتم مشاركته بشكل عام). ليس لدينا أيضًا وصف كامل لما يحدث لهذه LNPs المحددة بعد الحقن؛ إذا كان هناك تراكم في الأنسجة أو الخلايا أو الأعضاء بسبب نقص دراسات علم الأمراض أو النمذجة الحيوانية أو التتبع أو وضع العلامات الإشعاعية. 

لا يتمتع الأمريكيون أيضًا بالشفافية بشأن ما إذا كان المنظمون أو المصنعون قد أجروا ذلك أم لا أي وقت دراسات السلامة السريرية أو الاستقرار أو علم السموم "المستقلة" الخاصة بـ LNP قبل التنفيذ على نطاق واسع وتفرض - أو إذا حدث ذلك - عدم الكشف عن هذه المعلومات علنًا. 

قبل إصدارها بموجب ترخيص الاستخدام النهائي، يبدو أن المنظمين أهملوا دراسة مشكلات السلامة المحتملة للـ LNPs أنفسهم، وبدلاً من ذلك أشاروا ضمنًا إلى أنها "مركبة" غير نشطة أو دهون بسيطة "على طول الطريق" لتوصيل mRNA. لم يتم تحديد LNPs لتكون مكونًا نشطًا أو غير نشط في ملصقات العبوة.

ومع ذلك، فقد أظهرت البيانات أن LNPs، اعتمادًا على حجمها وعوامل أخرى، تكون كذلك ليس بالضرورة خاملاً مكونات. تعد التنقية والشحن ومرفقات الركيزة والفصل على أساس الحجم للجسيمات النانوية التي تختلف حسب القارورة أو الكمية من الأشياء التي قد تؤثر على النشاط السريري أو غير السريري لـ LNP. 

هناك نقص واضح في البيانات القاطعة المتعلقة بسلامة أو خصوصية LNPs في الجسم الحي وما هي التداعيات التي يمكن أن تحدث مع استخدامها على نطاق واسع في البشر بسبب عدم وجود اختبارات مستقلة (أو إذا كانت البيانات موجودة، لا أستطيع العثور عليها). يبدو أن البيانات القليلة الموجودة في الأدبيات مستمدة من دراسات غير سريرية (أي على الحيوانات)، ولكن الدراسات على الحيوانات غالبًا ما تكون غير قابلة للترجمة للبشر. إن دراسة هذه الدهون المهندسة ذات الشحنة الموجبة هي في حد ذاتها فئة فرعية من التخصصات الصيدلانية/الكيميائية/التكنولوجية الهندسية. ومع ذلك، فمن غير المعروف على وجه التحديد من الذي قدم التوصيات النهائية لاستخدام LNP، ومن هم الموظفون/الخبراء المحددون في LNPs الموجودون داخل إدارة الغذاء والدواء. 

عوامل تقلب LNP والمشكلات المحتملة المتعلقة بالجودة/الاتساق لدى إدارة الغذاء والدواء

عندما يتعلق الأمر بتقييم السلامة السريرية، فإن اتساق المنتج أمر بالغ الأهمية. حتى الاختلافات الصغيرة في التركيب الكربوني للأدوية التي تكون علاجية في العادة يمكن أن تؤدي إلى ذلك تحويل دواء علاجي إلى سم خطير. 

هذه مشكلة، لأنه مع LNPs، وعلى عكس تصنيع الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة، فقد تم الاعتراف بأن هناك خيارات قليلة للتحكم في عملية "التجميع الذاتي" لتصنيع LNP التلقائي، والتي يمكن أن تؤدي إلى تناقضات طفيفة أو كبيرة في المنتج في الجسيم نفسه أو ملحقاته من الربيطة.

علاوة على ذلك، خليط LNP غير محدد بالفعل قد تبدأ كمجموعة من الأحجام و قد تتغير بمرور الوقت لأسباب مختلفة، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: وقت التخزين، أو ظروف التخزين، أو تقنية التصنيع، أو المواد الخام من المصدر، أو الفريزر، أو تقلبات درجة حرارة الغرفة. حتى التحريض المنتج الذي يحدث أثناء النقل أو ارتفاع ثبت أنه من المحتمل أن يؤثر على استقرار الجزيء. من المعروف بالفعل أن LNPs لها تاريخ سيئ السمعة، خاصة عندما يتعلق الأمر بذلك الاستقرار والتصنيع. 

علاوة على المشكلات الحالية المتعلقة بالتصنيع والاستقرار، نظرًا لتعقيدها وطول النيوكليوتيدات، فإن خيوط mRNA الطويلة تلتوي وتلتف وتنحني إلى تكوينات معقدة، ويمكن أن تكون تغيير خصائص LNPs بعد ارتباط mRNA بطرق يصعب التنبؤ بها، مما يؤدي إلى زيادة احتمالية تغيير LNP وعدم الاتساق المحتمل لاحقًا، مما قد يؤدي إلى التسمم. 

إن الأحكام الخاصة بالتحكم في عوامل التخزين أثناء التجارب السريرية شديدة التنظيم ــ حيث يتم تنسيق كل جانب بشكل صارم عبر بروتوكول سريري معتمد من إدارة الغذاء والدواء ــ شيء واحد؛ إن الاختلاف الذي لا مفر منه في التخزين / المناولة / الإدارة / الإنتاج الضخم / إنتاج "سرعة الالتواء" في العالم الحقيقي، هو شيء آخر.

هذا هو الحال بشكل خاص لأن عددًا قليلاً جدًا من الشركات توفر هذه المنتجات مجمع مكونات LNP؛ هم الوافدون الجدد إلى هذا النوع من التصنيع و اعترف مصنعو mRNA بأنهم "يكافحون" للاستجابة للطلبات وأن موردي LNP كانوا "يتدافعون" لمواكبة الطلب. بعملية تصنيع تستغرق "أشهرًا". مثل هذه العبارات توضح مدى تعقيد هذه الجزيئات. 

صرح أحد منتجي الدهون أنه قام فجأة بزيادة إنتاجه بنسبة XNUMX% 50 أضعاف. صرح مصنعو LNP أن الجهود المبذولة لتلبية احتياجات LNP كانت "غير مسبوقة". 

هل تم تعيين جميع هؤلاء الموظفين الجدد لزيادة الإنتاج بشكل صحيح؟ كيف يمكنهم العثور على خبراء LNP بهذه السرعة؟ ماذا كانت خلفيتهم التعليمية؟ من الواضح أنه عندما يندفع الوافدون الجدد إلى إنتاج LNP لزيادة الحجم بشكل جذري، فإن الجودة والاتساق هي بعض الأشياء التي يعتمد عليها الأمريكيون على إدارة الغذاء والدواء لتوفير الإشراف بالإضافة إلى "الفحص المزدوج". يتم إجراء هذا الفحص المزدوج بواسطة إدارة الغذاء والدواء (FDA) باستخدام تقنية آلية متطورة يشار إليها باسم "اختبار الإطلاق" الصيدلاني. في الواقع، لدى إدارة الغذاء والدواء مكتب/مدير كامل مسؤول عن ذلك. 

لسوء الحظ، لا نعرف شيئًا عن نتائج اختبار الإصدار لمشكلات الاتساق، وإليكم السبب: الاختلاف بالدفعة في التصنيع هو فقط صورة واحدة؟ ل كثير الأشياء التي ينبغي مراقبتها ومشاركتها مع الجمهور الأمريكي من قبل إدارة الغذاء والدواء مكتب الجودة الصيدلانية (OPQ) و موظفو 1,300 +. في حين أن OPQ قد يقوم بتقييم كل ذلك وأكثر والتأكد منه، إلا أنه لا توجد شفافية بشأن أي نتائج تحليلية مختلفة مع OCP التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية والجمهور الأمريكي. هل قامت إدارة الغذاء والدواء بإجراء عمليات تفتيش حية على مرافق التصنيع "المتعثرة" و"المتدافعة" والتي تتوسع بسرعة؟

LNPs واستهداف الخلايا/الأنسجة/الأعضاء والسمية

كعالم الكيمياء الحيوية يشرح بيتر كوليس، ما لم تكن LNPs بصورة إيجابية مشحونة، وقد لا تعلق بها سلبا الفوسفات المشحون على خيوط mRNA. وبدون ملحقات LNP، سيتم تمزيق mRNA بسرعة في الجسم. 

الدهون الموجودة بشكل طبيعي عادة ما تكون محايدة، و الدهون موجبة الشحنة غير موجودة في الطبيعة. تم العثور على الدهون المشحونة بشكل إيجابي سامة للخلايا بشكل فعال by العديد من المؤشرات العالمية. ما يزال، تم تصميم LNPs مع mRNA صناعيًا لتكون مشحونة بشكل إيجابي. 

مع مرفقات LNP الخارجية والمقحمة، من المحتمل أن يستهدف mRNA سلبا خلايا بشرية مشحونة، منفصلة عن أي قدرات أخرى لاستهداف الركيزة LNP قد تكون موجودة. هل يمكن أن يؤدي هذا الجذب الأيوني إلى تجميع LNPs للخلايا البطانية (التي تكون مشحونة سلبا)هل يكون مسؤولاً عن تراكم أنسجة LNP أو السكتة الدماغية الانسدادية / الخثارية أو النوبات القلبية المرتبطة بهذه الحقن؟ (من الجدير بالملاحظة أن الطبقة الأحادية من الخلايا البطانية المشحونة سالبًا هي التي تبطن الجزء الداخلي من الأوعية الدموية بأكملها، وتظهر مثل طريق مرصوف بالحصى تحت المجهر).

هل يمكن أن تنجذب LNPs ذات الشحنة الموجبة إلى الأنسجة/الخلايا ذات الشحنة السالبة في الجسم؟ هل يمكن أن يؤدي ذلك إلى تشكل LNPs في الأوعية الدموية مما يؤدي إلى السكتة الدماغية الانسدادية (كما تم الإبلاغ عنها بشكل بارز في VAERS وV-safe)؟

لسوء الحظ، هناك وفرة من البيانات التي تبين أن الدهون الموجبة الشحنة سامة بطبيعتها. إحدى المناطق في جسم الإنسان التي بها الكثير من النشاط الكهربائي هي القلب، والعديد من الأحداث السلبية التي تم الإبلاغ عنها لـ VAERS وV-safe (التهاب عضلة القلب، التهاب التامور، الأزمة القلبية، عدم انتظام ضربات القلب، السكتة الدماغية) مصدرها القلب. هل يمكن أن تكون LNPs المشحونة إيجابيًا والتي تربط نفسها كهربائيًا بأنسجة القلب مصدرًا للأحداث الضارة المبلغ عنها؟ 

هل تعد LNPs تقنية حيوية غير منظمة أو غير منظمة؟ 

يبدو أن هناك "فراغًا تنظيميًا" في إرشادات إدارة الغذاء والدواء (FDA) عندما يتعلق الأمر بالـ LNPs، مما يؤدي إلى استبعادها منها محدد توصيات وثيقة إرشادات السلامة الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء (FDA). يبدو أن "وثائق إرشادات إدارة الغذاء والدواء" الرسمية متاحة على كليهما الجسيمات الشحمية و- تكنولوجيا النانو استبعاد أي ذكر للLNPs. 

أولاً، توصيات وثيقة التوجيه الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بشأن المنتجات الدوائية الليبوزومية يعتبر الجسيمات الشحمية "... حويصلات مكونة من أ ثنائية و/أو سلسلة متحدة المركز من متعددة طبقات ثنائية"(تم إضافة التأكيدات). ومع ذلك، من المعروف أن LNPs تحتوي على دهون فقط أحادي الطبقة, وبالتالي يبدو أن استبعاد LNPs من هذا التوجيه. 

بالإضافة إلى ذلك، فيما يتعلق بإرشادات إدارة الغذاء والدواء للصناعة: "النظر فيما إذا كان المنتج الخاضع لرقابة إدارة الغذاء والدواء يتضمن تطبيق تقنية النانو"" لا يذكر ""الدهون"في أي مكان داخل النص الخاص به. في حين أن الدهون هي عنصر شائع منذ فترة طويلة في العديد من المستحضرات الدوائية، فإن الدهون المهندسة بيولوجيا نانوالجسيمات ليست نفس الشيء ومن المتوقع أن يكون لها خصائص سريرية مختلفة. ظاهريًا، لا تعتبر هذه التوجيهات "شاملة" لتشمل LNPs، حيث أن إدارة الغذاء والدواء لديها العديد من الإرشادات المحددة حول تكنولوجيا النانو، بناءً على نوعها المحدد. 

كان ينبغي أن يكون واضحًا لمصنعي mRNA أن LNPs يجب أن تخضع لاهتمام خاص واختبار للسلامة قبل تنفيذها على نطاق واسع، خاصة مع تاريخ سلامتها المشكوك فيه. ومع ذلك، لا يزال من غير المعروف ما هي اختبارات السلامة (إن وجدت) التي أجريت قبل نشر "سرعة الالتواء" أو أثناءه أو بعده. 

دعوى قضائية خاصة مرفوعة من أجل شفافية mRNA وLNP 

كان لا بد من رفع دعوى قضائية خاصة للمطالبة بالشفافية فرض إصدار تطبيقات الشركات المصنعة، بما في ذلك تسلسل (تسلسلات) mRNA وكميات وتكوينات LNP. ويقال إن تطبيق mRNA الخاص بإحدى الشركات المصنعة هو ~ 1.2 مليون صفحة طويلة. ردًا على استفسارات المستهلكين، اقترح المنظمون في البداية بشكل مشكوك فيه للغاية التنقيح والإفراج 500 صفحة فقط شهريًا وهو ما قد يستغرق حوالي 200 عام. 

وهذا أكثر من مجرد رؤية مثيرة للسخرية بالنسبة للكيفية التي تمت بها عملية تطوير "سرعة الالتواء" وعملية ترخيص الاستخدام النهائي (EUA). أقل من سنة واحدة. 

وأمر القاضي بالإفراج عن 55,000 ألف صفحة منقحة كل 30 يومًا، وهو ما سيستغرق بدلاً من ذلك عامين "فقط". في حين أن هذا قد يبدو وكأنه صفقة نسبية، إلا أنه في الواقع ليس كذلك. يمكن لأي مسؤول طبي أو محلل طبي كبير في إدارة الغذاء والدواء (بما في ذلك المؤلف الحالي) أن يخبرك بأن الغالبية العظمى من الطلب ليس سوى أرقام جدولية أولية (بما في ذلك: قيم المختبر الفردية، وقياسات ضغط الدم، وأوزان درجات الحرارة، وما إلى ذلك) التي تتطلب القليل من / لا يوجد تنقيح نظرًا لعدم تضمين أي أسماء أو معلومات PHI أو HIPAA أخرى في تطبيقات المنتجات الجديدة غير المنقحة التابعة لإدارة الغذاء والدواء. 

بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأن أمر القاضي لم يحدد إعطاء الأولوية لأي صفحات معينة أو يجب إصدارها بشكل تسلسلي، فإن الأجزاء الأكثر أهمية في التطبيق، مثل أمان LNP، وتكوينات LNP، ومواقع ربط mRNA LNP، وسلاسل mRNA الفعلية، أو يمكن أن تكون كمية وتسلسل الملليجرام/LNP لكل حقنة 0.3 مل هي الصفحات الأخيرة التي سيتم إصدارها. وقد يؤدي ذلك إلى إطالة أمد إصدار المعلومات الأساسية التي يحتاجها محللو سلامة الأدوية والأطباء وغيرهم من العلماء الخارجيين لصياغة الآليات المحتملة لإشارات السلامة المبلغ عنها. 

لقد أثار التسريع في جرعات mRNA خلال العملية التنظيمية تساؤلات مهمة حول كل من نتائج السلامة المبلغ عنها وتنظيم إدارة الغذاء والدواء لتقنية النانو. وقد أثار أيضًا تساؤلات حول ادعاء مصنعي mRNA بأن معلومات المكونات الأساسية لمنتجاتهم هي "أسرار تجارية" على الرغم من تطوير تمويل دافعي الضرائب والحقن نفسها. بالنسبة لأولئك منكم الذين ليسوا على دراية بتنظيم إدارة الغذاء والدواء مثلي، يمكنني أن أخبركم: هذا أمر غير عادي.

المنتجات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء — حتى الأدوية القديمة مثل الأموكسيسيلين — تفاصيل بارزة عن جميع مكوناتها (بما في ذلك قائمة المكونات الكاملة، بالإضافة إلى كمية المكونات النشطة، بالإضافة إلى تحديد ما إذا كانت المكونات إما مكونات نشطة أو غير نشطة) لمنتجهم ضمن التصنيف الرسمي للمنتج. بالإضافة إلى ذلك، لا يحدد التصنيف الحالي المكونات النشطة مقابل المكونات غير النشطة، على الرغم من أنها LNPs ربما لا أن يكون خاملاً سريرياً/ سمياً وفقاً لبعض الدراسات.

ممول بالكامل من دافعي الضرائب، ولكن معلومات أساسية عن LNP وmRNA لا يزال يعتبر "سرًا تجاريًا" 

لا يوجد سبب وجيه يمنع علماء الصيدلة وغيرهم من العلماء من الكشف الكامل عن تسلسل mRNA، وتكوينات LNP، ودراسات السمية. يتمتع المصنعون بحصانة من المسؤولية بموجب قانون الاستعداد العام والتأهب لحالات الطوارئ (قانون الإعدادية). لقد دفع دافعو الضرائب بالفعل عشرات المليارات كل منها إلى العديد من الشركات المصنعة، ومع ذلك لم يكن من حق دافعي الضرائب نفسهم معرفة كل شيء عنها، بما في ذلك تحليل ما هو موجود فيها. في الواقع، حصلت إحدى الشركات المصنعة وحدها على أرباح غير مسبوقة بقيمة 100 مليار دولار في عام واحد فقط - منها 38 مليار دولار كان مباشرة من طلقات mRNA.

هل LNPs أو mRNA Spike Proteins مسؤولة عن الأحداث الضائرة المرتبطة بالالتهابات التي تهدد الحياة؟ 

وقد أظهرت العديد من الدراسات ذلك ارتفاع البروتينات إما من طلقات mRNA or العدوى المكتسبة من المجتمع سامة بطريقة تعتمد على الجرعة. يمكن للجرعات المفرطة أو المصنعة بشكل غير صحيح من حقن mRNA أن تحول خلايا الشخص إلى "زومبي حيويين" يكررون بشكل إلزامي بروتين Covid السام المبلغ عنه بمعدل أعلى بكثير مما يمكن أن يحدث عن طريق عدوى Covid المكتسبة من المجتمع، إذا تم تنظيمها من قبل نظام المناعة الصحي.

في حين أن الجهاز المناعي الصحي سيقوم ببناء الأجسام المضادة ومحاربة تكاثر جسيمات فيروس كوفيد، وبالتالي تخفيف التكاثر، فإن حقن mRNA (اعتمادًا على الجرعة) لديه القدرة على الإفراط في إنتاج بروتينات كوفيد الشوكية – و يحتمل بمعدل سريع غير طبيعي مقارنة بتكاثر الفيروس الطبيعي – اعتمادًا على عدد/حمولة خيوط mRNA في حقنة اللقاح. من غير المعروف عدد جزيئات LNP الموجودة في كل جرعة وفقًا للملصق الرسمي لإدارة الغذاء والدواء.

هل كانت السمية التاريخية للدهون والجسيمات النانوية الأخرى تنبئ بالأحداث الضارة التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا في VAERS وV-Safe؟ 

بالإضافة إلى السمية المستقلة للبروتينات الشوكية من مكون mRNA، هناك تاريخ راسخ من المخاوف المتعلقة بالسلامة مع LNPs يعود تاريخه إلى التسعينيات. تلك المخاوف المتعلقة بالسلامة والسمية الخلوية يستمر حتى يومنا هذا. تصف العديد من الدراسات المنشورة كيف LNPs تسبب السمية بشكل مستقل ومن المعروف أن تنشيط النظام التكميلي (الالتهابي). تسبب استجابات مناعية، وتسبب إصابات الكبد، وإصابات الرئة، وتحفيز الجذور الحرة، ولها آثار جانبية محتملة على الجنين بسهولة. اجتياز حاجز المشيمة نظراً لحجمها الصغير جداً. 

في عام 2018، أصبح باتيسيران (Onpattro®) أول دواء قائم على العلاج الجيني وأول علاج معتمد يتم تقديمه عبر LNPs. ولكن تم إعطاء هذا الدواء لعدد محدود من الأفراد الذين يعانون من مرض وراثي نادر للغاية يسمى الداء النشواني ATTR (hATTR) الوراثي. ATTR هو مرض متعدد الأنظمة، سريع التقدم، ومميت يؤثر على حوالي 50,000 شخص فقط في جميع أنحاء العالم، ويسببه بروتين داخلي غير مطوي. تم السماح باستخدام منتج العلاج الجيني هذا للبالغين فقط (وليس الأطفال، بالإضافة إلى أنه ليس كل البالغين مؤهلين لذلك) ويتم استخدامه من أجل ذلك الصمت جين محدد - لا ينسخ بروتين سبايك معقد. 

كان لدى الأشخاص المؤهلين الذين تلقوا عقار باتيسيران (Onpattro®) أحداث سلبية كبيرة تتطلب معالجة مسبقة بأدوية متعددة مضادة للالتهابات لتقليل التفاعلات. أولئك التهابي-على أساس وكانت ردود الفعل السلبية يُعزى على وجه التحديد إلى جزيئاته النانوية. الآثار الضارة الناجمة عن لقطات Covid mRNA هي أيضًا التهابات بطبيعتها. الفرق هو: باتيسيران (Onpattro®) عبارة عن سلسلة نيوكليوتيدات قصيرة - يبلغ طولها حوالي 20 سلسلة.

على النقيض من ذلك، فإن تسلسلات Covid-19 mRNA لنسخ بروتين سبايك (يُزعم أن الملحق الرسمي لحزمة إدارة الغذاء والدواء لا يذكر) يمتد الآلاف من النيوكليوتيدات في الطول، مما يعني أن حقن Covid mRNA ستحتاج إلى كمية أكبر بكثير من LNPs لتحقيق الاستقرار، مما يعرض هؤلاء المرضى لأعداد أكبر بكثير من LNPs. 

جنبا إلى جنب مع باتيسيران (Onpattro®) الذي يسبب استجابة التهابية، هناك دراسات سريرية تمت مراجعتها من قبل النظراء تظهر مماثل الأحداث الضائرة التي تتمحور حول الالتهاب والتي تم الإبلاغ عنها باستخدام حقن Covid mRNA بما في ذلك: الإقفارية السكتة الدماغية , التهاب التامور و / أو إلتهاب العضلة القلبية، تماشيا مع ما ورد إلى VAERS من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وV-Safe من مركز السيطرة على الأمراض (CDC). نظم الإبلاغ.

هل هو البروتين السنبلي المسؤول أم أن مكون LNP؟ هل هو مزيج من الاثنين معا؟ لا؟ هل يتعلق الأمر بالجرعة؟ هل يرجع ذلك إلى عدم اتساق التصنيع في LNP أو mRNA؟ تخزين؟ معالجة؟ تغيير LNP عند المرفق مرنا؟ هل هو شيء آخر؟ 

بشكل عام، تم الإبلاغ عن حقن mRNA إلى VAERS التابعة لإدارة الغذاء والدواء باعتبارها الحدث الضار الرئيسي المشتبه به > 9,000 نوبة قلبية،> 17,000 حالة إعاقة دائمة و > 5,000 حالة من التهاب عضلة القلب والتهاب التامور ذكرت في الولايات المتحدة وحدها. يمكن أن يكون معدل الإصابة العالمي المستقر أكبر بمئات (أو ربما آلاف) المرات. والأسوأ من ذلك: وفقًا لأكثر من اثنتي عشرة دراسة منشورة (بما في ذلك دراسة حديثة ممولة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية من جامعة هارفارد) فإن أرقام الأحداث الضارة الواردة في VAERS الخاصة بإدارة الغذاء والدواء الأمريكية تمثل أقل من 1 بالمائة من الأحداث السلبية للقاح التي قد تحدث في الواقع. 

نبذة عامة

باختصار، تعتبر لقطات mRNA تقنية معقدة وجديدة، وقد يكون لها تأثيرات سريرية ودوائية وسمية غير محققة. التشويش عليهم من خلال مختصر/أثارت عملية الترخيص/الموافقة المعجلة التي كانت غير شفافة أسئلة عالقة حول سلامة LNP واتساقها والسياسة التنظيمية الشاملة لإدارة الغذاء والدواء بشأن تكنولوجيا النانو. 

أدت حقن LNP/mRNA أيضًا إلى عدد كبير من الأحداث الضائرة الخطيرة المرتبطة بالعلاج التي أبلغ عنها المريض، بما في ذلك دخول المستشفى، والإعاقات الدائمة، والوفيات، كما هو مفصل في كل من VAERS، والتقرير السابق لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC). نظام الإبلاغ المغلق V-safe (يبدو أن V-safe قد عاد للعمل احتياطيًا، ولكن تم إغلاقه لعدة أشهر). وكان من المفترض أن يؤدي الجدول الزمني المختصر والمتسارع المستخدم للموافقة على منتج معقد وجديد من mRNA/LNP إلى قدر أكبر من الاستبطان العلمي من قبل مسؤولي الصحة العامة الفيدراليين في أمريكا، قبل وقت طويل من التراخيص والتفويضات الحكومية. 

لا يقول المصنعون ولا الوكالات الحكومية الكثير عن النتائج السريرية لحقن mRNA/LNP فيما يتعلق بتقارير قاعدة البيانات بخلاف تأكيد سلامتها وتجديد بعض الاختلافات في الارتباط ليس السببية. هل هذا يعني أنه من المتوقع أن يتجاهل الأمريكيون مئات الآلاف من تقارير الأحداث السلبية لحقن كوفيد-19؟ اذا نعم، إذن ما الفائدة من جمعها في المقام الأول?

ومع ذلك، إذا كان لدى الأميركيين الجرأة لطرح أسئلة حول السرد "الآمن والفعال"، فيبدو أنه يتم التعامل معه باعتباره تدنيسًا للمقدسات من قبل مديري المستشفيات، وكبار أصحاب العمل، والمسؤولين الحكوميين - وحتى المؤسسة العسكرية الأمريكية. 

هل كان التطوير والاختبار والمراجعة والترخيص ونتائج السلامة اللاحقة لحقن mRNA/LNP طقوسًا مقدسة؟ موضوعي استجواب أم نقد إيثاري؟ 

لا يزال لدى العديد من العلماء والأطباء أسئلة جوهرية دون إجابة. ولسوء الحظ، سيتعين عليهم ببساطة الانتظار لمدة عام آخر (أو أكثر) حتى تلتزم إدارة الغذاء والدواء بأمر الكشف الصادر عن المحكمة. ولا يملك الأميركيون إلا أن يأملوا ألا يفعل المنظمون ذلك عندما يأتي الموعد النهائي للمحكمة لقد بالغت في صياغتها بشكل سخيف إلى حد كونها كوميدية غير متماسكة، كما فعلت في الماضي (انظر نماذج التنقيحات في الرابط السابق مباشرة). 

في غضون ذلك، لم تؤد أسئلة السلامة التنظيمية والسريرية والتنظيمية المشروعة هذه إلى توقف تنظيمي أو علمي أو وبائي تأملي في المضي قدمًا بأقصى سرعة اتفاقيات ترخيص المستخدم النهائي لخريف 2023، وتوصيات مركز السيطرة على الأمراض "الجميع فوق 6 أشهر وما فوق"بحاجة إلى حقن mRNA جديدة ومحدثة.